吡非尼酮抑制二氧化硅致NLRP3炎症小

矽肺是一种因长期吸入游离二氧化硅晶体微粒引起的肺部慢性炎症及结节性纤维化疾病，在发展中国家发病率较高。在我国，长期暴露于开山采石、矿井挖掘、建筑生产、玻璃加工、喷砂作业等环境中的工人是矽肺的高危人群。尽管我国政府在职业病预防中投入大量物力及财力，但由于该病进展缓慢且不易早期诊断，我国矽肺的发生率仍未有明显降低。据国家卫计委疾病预防控制局《关于年职业病防治工作情况的通报》，我国新发例尘肺患者中36%为矽肺。目前，我国是世界上矽肺负担最重的国家，据不完全统计，每年有超过人死于该病[1]。此外，矽肺常继发肺结核、慢性阻塞性肺病（COPD）、自身免疫性疾病以及肺癌，进一步加重了治疗负担。迄今为止，尚无有效的治疗方法可以阻断或逆转二氧化硅所致的肺损伤进程。现有治疗方案主要用于缓解矽肺症状，患者最终死于呼吸衰竭。

近年来的研究表明，气道及肺泡上皮细胞-间充质转化（EMT）参与了包含矽肺在内的多种呼吸系统疾病的发生和发展过程。炎症小体（inflammasome）是细胞内多种蛋白组成的大分子复合体，它在调节机体炎症，维持固有免疫应答中具有重要作用，其中，NLRP3炎症小体是分布最为广泛且研究最为深入的炎症小体亚型。现已证实，二氧化硅微粒能激活多种细胞内NLRP3炎症小体[2]。医院呼吸与危重症医学科王虹教授及解卫平教授课题组发表于年1月15日出版的《ExperimentalCellResearch》杂志的研究发现，二氧化硅微粒能持续活化气道上皮细胞内的NLRP3炎症小体，同时浓度及时间依赖性的诱导气道上皮细胞发生EMT[3]。通过miRNA下调NLRP3表达、靶向NLRP3炎症小体组装的抑制剂MCC以及靶向NLRP3效应分子Caspase-1的抑制剂Z-YVAD-FMK均能有效抑制NLRP3炎症小体活化引起的炎症因子IL-1β和IL-18成熟和释放，同时有效抑制气道上皮细胞发生EMT。这些结果表明NLRP3炎症小体活化参与了二氧化硅诱导的气道上皮细胞EMT过程。进一步的分子生物学研究显示，NLRP3炎症小体介导的气道上皮细胞EMT过程与TAK-1-NK-κB/MAPK信号通路相关。

迄今为止，临床尚无有效阻断矽肺发展的治疗药物。吡非尼酮是年由美国食品和药品管理局（FDA）以“突破性治疗认定”获批用于特发性肺纤维化（IPF）治疗的吡啶酮类小分子化合物。一般认为其治疗IPF的主要机制在于抑制转化生长因子-β（TGF-β）的产生及其下游胶原纤维的合成和纤维母细胞的增殖[4]。王虹教授及解卫平教授课题组继续研究吡非尼酮对二氧化硅微粒诱导的气道上皮细胞内NLRP3炎症小体活化及EMT的影响。研究结果显示，0.4mg/ml浓度以下的吡非尼酮对气道上皮细胞无毒性作用，并且可浓度依赖性的抑制二氧化硅诱导的气道上皮细胞EMT，同时能有效抑制NLRP3炎症小体活化并显著减少炎症因子IL-1β和IL-18的成熟和释放。这一结果表明吡非尼酮能有效抑制NLRP3炎症小体活化介导的气道上皮EMT，提示吡非尼酮可能是一种潜在的矽肺治疗药物（详细研究内容参见XiangLi,etal.ExperimentalCellResearch.,:-.）。而这一项研究结果也为临床上矽肺的研究提供了新的理论依据。

[1]LeungCC,etal.Lancet.,:-18.

[2]ManganMSJ,etal.NatRevDrugDiscov.,17(8):-.

[3]LiX,etal.Experimentalcellresearch.,:-97.

[4]GeorgePM,etal.ExpertRevClinPharmacol.,10(5):-.

孔辉

药理学博士、呼吸病学博士，医院呼吸与危重症医学科主治医师、副教授。现为江苏省呼吸病学会青年委员、江苏省呼吸康复学会青年委员会副主任委员，中国医师协会变态反应学会青年委员。主持国家自然科学基金项目2项，江苏省“科教强卫工程”青年医学人才。

赞赏

长按







































中科白癜风暖心公益活动
中科医院专家微信