经验交流1例丙戊酸钠缓释片诱发肝损伤

患者男，80岁，主诉咳嗽、咳痰、高热2d，体温高达39.6℃。患者于25年前因长期咳嗽、咳痰，且从事铁道工程建设确诊矽肺。入院时相关检查与检验结果：血常规：中性粒细胞0.↑、单核细胞0.↑；C-反应蛋白测定2.1mg/dL↑；白细胞介素-6：79.48pg/mL↑。血生化：肌酸激酶：.6U/L↑、肌酸激酶同工酶定量测定：7.56ng/mL↑、脑利钠肽前体：.6pg/mL↑。尿常规：尿红细胞检查/uL、尿红细胞.1/uL。血浆D-二聚体测定：1.45μg/mL↑、血浆活化部分凝血酶原时间测定：51.3s↑、血浆凝血酶原时间测定：15.3s↑，肝功能正常。给予莫西沙星氯化钠注射液联合头孢曲松注射液抗感染，治疗2d后，测肝功能正常，抗感染治疗方案更改为莫西沙星氯化钠注射液联合注射用厄他培南抗感染，于第5d停用莫西沙星注射液，单用厄他培南抗感染治疗，患者出现意识模糊，嗜睡状态。在第8d行头颅CT检查示：老年性脑改变。在检查途中曾发生一次双上肢抽动，可疑癫痫症状，当时推荐使用奥氮平片改善患者精神症状，第20d停用奥氮平片。第13d患者出现癫痫大发作，停用厄他培南，第14d加用丙戊酸钠缓释片（mg，1/d，口服）抗癫痫治疗，当天检查肝功能是正常的，第19d将丙戊酸钠缓释片1/d，更改为2/d，同时加用了低分子肝素钙注射液（0.2uL，皮下注射，1/d），患者在第23d出现肝功能指标升高，ALT：.3U/L，AST：75.9U/L。针对ALT、AST升高于第25d加用了复方甘草酸苷注射液（60ml，1/日，静滴）。保肝药物治疗后，ALT、AST值均下降，在第26d将丙戊酸钠2次/d更改为1次/d，测肝功能指标仍高，临时加用了多烯磷脂酰胆碱胶囊联合保肝治疗，并同时进行了丙戊酸钠血药浓度检测，结果为72.43ug/mL。于第27d停用丙戊酸钠缓释片。停用后于第28-29d分别测量ALT、AST，均在正常范围内。

　　据患者用药及出现肝功能指标升高的情况，不能完全排除与其使用丙戊酸钠、低分子肝素钙、奥氮平相关。

该患者在第15～23d未检查过肝功能指标，因奥氮平在第20d停用，可以排除奥氮平对肝功能的直接影响。因丙戊酸钠的给药频次加倍，以及期间使用了低分子肝素钙，这两个药物对肝功能的影响中，丙戊酸钠肝功能的不良反应发生率要高于低分子肝素钙，目前认为这次加大频次使用丙戊酸钠影响了该患者的肝功能水平。第25d加用了复方甘草酸苷，第23d的肝功能指标较前有所下降。在第25d将丙戊酸钠的给药频次降为1/d，临时加用了多烯磷脂酰胆碱胶囊联合保肝治疗。第27dAST降至正常。第28d患者的肝功能恢复正常，此后几次的肝功能水平均恢复正常。

患者在停用了丙戊酸钠缓释片之后，肝功能才恢复正常，并且在此期间未停用低分子肝素钙，肝功能水平一直是下降的状态。那么，我们可以有理由怀疑该患者的肝功能水平直接受丙戊酸钠的影响。

患者出现ALT、AST升高可能与服用丙戊酸钠有关，患者在第15-23d所用药物能引起肝功能水平变化的有3种，分别为：奥氮平片，低分子肝素钙，丙戊酸钠缓释片。在奥氮平注意事项中提示：“患者服药期间常会出现短暂的无症状性的肝脏转氨酶ALT、AST升高，尤其是治疗早期。单独使用低分子肝素钙的肝功能影响在国内外文献中尚未有相关报导，但M.M.Schmid等搜集了从～年的例丙戊酸钠致肝损害的临床案例报道，丙戊酸钠合并使用肝素的案例报道数有：3例（2.3%）。在临床上也少见低分子肝素钙引发肝功能异常。丙戊酸钠引起肝功能损害的国内外报道较多，并且在该药物说明书中的注意事项提及肝功能异常发生时情况，极个别有报导严重肝损害甚至死亡。

丙戊酸钠为不含氮脂肪酸类抗癫痫药，亦为广谱抗惊厥药物，较常见的不良反应有腹泻、消化不良、血小板减少症或血小板凝聚抑制以致异常出血或瘀斑、肝脏中毒等。也有文献报道因服用丙戊酸钠致肝中毒而死的，仅见于年幼儿童，发生率为1/万，属特质性反应，与剂量无关。

　　同时，丙戊酸钠血药浓度与不良反应有一定的相关性，国内有相关的临床研究文献报道，随丙戊酸钠血药浓度增加，不良反应比例也随之上升。该患者在出现肝功能异常的情况下，测得的丙戊酸钠血药浓度为72.43ug/mL，所以应该注意监测患者的丙戊酸钠血药浓度变化情况，考虑安全性和有效性方面计算出一个合理的给药剂量，真正做到个体化给药治疗。