溶酶体病变与疾病发生

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溶酶体是一种细胞器,最初由德杜费(ChristiandeDuve)等于年用分级分离技术从鼠肝细胞成功分离。这是一种含有多种水解酶,对蛋白质、核酸和多糖等起降解或消化作用的小体,故名溶酶体。

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溶酶体又称溶质体。外包有单层膜,厚度约为7～10nm。与其他细胞器膜不同的是,溶酶体膜的磷脂成分与质膜相近,便于质膜与溶酶体膜结合。溶酶体的酶有3个特点：(1)溶酶体膜蛋白多为糖蛋白，溶酶体膜内表面带负电荷。所以有助于溶酶体中的酶保持游离状态。这对行使正常功能和防止细胞自身被消化有着重要意义；(2)所有水解酶在pH5左右活性最佳，但其周围胞质中pH为7.2。溶酶体膜内含有一种特殊的转运蛋白，可以利用ATP水解的能量将胞质中的H+泵入溶酶体，以维持其pH5；(3)只有当被水解的物质进入溶酶体内时，溶酶体内的酶类才行使其分解作用。一旦溶酶体膜被损，水解酶逸出，导致细胞自溶。

现已知各类细胞的溶酶体中约含酶60种,包括蛋白质、糖类、脂类等物质的水解酶类。各类溶酶体所含水解酶也有所不同,大多数溶酶体里的酶是糖蛋白,但也有例外,如鼠肝细胞和肾细胞溶酶体里的酶大部分是脂蛋白。

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溶酶体有两种类型,内吞体与高尔基体的转运小泡融合成前溶酶体（初级溶酶体），它从高尔基体转运小泡接受了新合成的水解酶和溶酶体膜蛋白，这种溶酶体只含水解酶而不含被催化的底物,这是一种处于潜伏状态的溶酶体；当前溶酶体开始水解内吞的物质，失去明显的内吞体膜成分，pH再进一步降低，即成为溶酶体（次级溶酶体）。

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溶酶体的主要功能是参与细胞内的各种消化活动。细胞为了维持生存,必须摄入外周物质和消灭入侵病菌,包括各种病原微生物,如巨噬细胞的溶酶体可将吞噬进来的病菌或异源物质隔离并消化。溶酶体自噬作用以及溶酶体在细胞代谢、免疫、激素分泌调节等活动中的功能。在生物有机体发育、衰老及组织更新过程中,细胞通过溶酶体发生的自吞噬作用,可将蛋白及细胞器消化。在胞吞过程中,溶酶体参与了胆固醇的代谢和受体的内化等重要细胞活动。一些溶酶体也承担着存储、转运和分泌某些生物物质的功能,因而被称为分泌型溶酶体,如黑色素细胞分泌黑色素,破骨细胞对骨组织的再吸收,自然杀伤细胞向靶细胞分泌蛋白水解酶,巨噬细胞和B淋巴细胞的抗原呈递等都与溶酶体的活动有关。溶酶体参与了受钙离子调控的细胞膜修复。

（吞噬体与前溶酶体或溶酶体融合成吞噬溶酶体；自噬体与前溶酶体或溶酶体融合形成自噬溶酶体）

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溶酶体膜是一层单位膜,在正常情况下,它有明显的屏障作用,可防止水解酶进入胞质,以免细胞的结构被破坏而造成细胞的死亡。如果某些原因使溶酶体膜受损,各种水解酶便会进入胞质而使细胞分解;如果进入细胞间质,可导致组织自溶。矽肺、痛风等疾病的发生就与溶酶体膜遭受破坏有关。

先天性溶酶体病

先天性溶酶体病是指遗传所致溶酶体内的酶(主要是酸性水解酶)、激活蛋白、转运蛋白或溶酶体蛋白加工校正酶的缺乏而引起溶酶体功能缺陷,由于基因突变等原因造成的某种溶酶体酶的缺失或者功能丧失往往会影响整个机体的溶酶体功能。造成次级溶酶体内相应底物不能被消化,底物积蓄,代谢障碍,故又称贮积性疾病。目前已经发现有将近50种不同的蛋白与溶酶体的功能相关，同时新的溶酶体贮积性疾病也不断发现。遗传性溶酶体疾病影响机体许多组织和器官,其中大约有三分之二的疾病对大脑功能有显著性影响,导致患者反应迟钝、痴呆、精神分裂以及抓狂等症状。这些病症是由于患者在分子和细胞水平上发生了病变造成的,包括神经细胞营养失调、溶酶体内蛋白质变性、新生细胞凋亡等。机体溶酶体缺乏会造成细胞代谢产物堆积,破坏机体的稳态调节。溶酶体疾病不仅影响机体某个器官的正常功能,往往也会影响到整个机体代谢活动的协调性,引起多种疾病。

矽肺　

矽肺(silicosis)是工业上的一种职业病,临床表现是肺泡的弹性降低,肺功能损害。矽肺是肺部吸入矽尘后,二氧化矽粉末(SiO2)被组织中(主要是肺部)的吞噬细胞吞噬,但是溶酶体不能破坏矽粉末,而矽粉末却能使溶酶体膜破坏,释放出其中的水解酶,引起细胞自溶，导致细胞死亡；释放出的矽粉末再被健康的吞噬细胞吞噬可产生同样的结果,造成肺部细胞死亡,导致肺原纤维沉积,降低肺的弹性,损伤肺的功能。

痛风　

痛风即类风湿关节炎,其发病原因与沉积在骨膜腔和结缔组织中的尿酸结晶有关,该结晶被中性粒细胞吞噬,释放肺原酶,破坏软骨组织而产生炎症。此病所导致的关节骨膜组织的炎症性变化以及关节软骨细胞的坏死,被认为是细胞内的溶酶体的局部释放所致。具体机理可能是某种类风湿因子,如抗IgG,被巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬,促使这些细胞中的溶酶体酶的外泄。而其中的一些酶,如胶原酶,能腐蚀软骨,产生关节的局部损害,而软骨消化的代谢产物,如硫酸软骨素,又能促使激肽的产生而参与关节的炎症反应。

糖原贮积病

糖原贮积病,又名Pompe病,发病原因是肝和肌细胞的溶酶体缺乏一种酸性α-葡萄糖苷酶。正常时此酶分解糖原,而此酶缺乏时,溶酶体吞噬的过剩糖原无法降解,大量堆积在次级溶酶体内使其肿胀,最终导致溶酶体破裂,其他酶漏出,严重破坏组织细胞。此病属常染色体缺陷性遗传病,患者多为小孩,常在两周岁以前死亡。

脑苷脂沉积病

脑苷脂沉积病,又名Gaucher病,是巨噬细胞和脑神经细胞的溶酶体缺乏β-葡萄糖苷酶造成的。大量的葡萄糖脑苷脂沉积在这些细胞溶酶体内,巨噬细胞变成Gaucher细胞,患者的肝、脾和淋巴结等肿大,中枢神经系统和脑干神经系统发生变性、萎缩。此病多发生于婴儿,病程进展很快,常在1岁内死亡,如果幼年后才发病,则病程进展慢,最长者可活10多年。

溶酶体与休克

在休克过程中，机体微循环发生紊乱，组织缺血、缺氧，影响了供能系统，使膜不稳定，引起溶酶体酶的外漏，多在肝和肠系膜等处，引起细胞和组织自溶，造成细胞与机体的损伤。休克时机体细胞内溶酶体增多，体积增大，吞噬体显著增加。因此，在休克时，测定淋巴液和血液中溶酶体酶的含量高低，可作为细胞损伤轻重度的定量指标。通常以酸性磷酸酶、β-葡萄糖醛酸酶与组织蛋白酶为指标。

台-萨氏综合征　

台-萨氏综合征,溶酶体缺少氨基已糖酯酶A,后果是GM2神经节苷脂不能水解而贮积在溶酶体中,从而使细胞发生功能损害。该病在德系犹太人中发病率最高,我国极少见。表现为家族性痴呆,大脑黄斑变性。本病以神经细胞受损较明显,因此,神经组织功能障碍很突出,表现为渐进性失明、痴呆和瘫痪。

黏多糖沉积病

黏多糖沉积病是一组黏多糖进行性代谢障碍的遗传病。病理是溶酶体内缺乏黏多糖降解酶,因而不能分解黏多糖类,使这些物质堆积在次级溶酶体内。患者面容粗犷,骨骼异常,智力发育不全,内脏功能普遍受损,角膜混浊[14,18]。患儿体内有糖胺聚糖沉积,以脑、心、肝、脾较为显著,角膜、骨、肌腱次之,心脏受累以瓣膜、心肌为主。

戈谢病

戈谢病是一种常染色体隐性遗传病，是由β-葡萄糖脑苷酶缺乏引起的溶酶体贮积病。肝、脾、骨髓受累比较常见，心脏受累少见，有文献报道可以出现瓣膜增厚、反复心包炎以及心肌受累(心肌浸润伴心腔增大)，肺高压可以见30%未治疗的患者。

尼曼-匹克病

尼曼-匹克病亦为常染色体隐性遗传病，由于酸性鞘磷脂酶活力降低或缺乏所致。该病常合并血脂异常，包括高密度脂蛋白降低，甘油三酯和低密度脂蛋白升高，同时伴有冠状动脉的钙化;心脏受累非常少见。

溶酶体与肿瘤

溶酶体与肿瘤的关系日益引起人们的







































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