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药物在临床试验中失败率高的部分原因是由于人类和临床前试验的动物之间的基本种间差异导致的。这些差异往往使人们错误预测一些关键的药物动力学（PKs）和药效学（PDs）参数，如安全裕度、药物浓度、毒性和疗效等。从相关器官（如肝细胞）和器官特异性细胞培养中分离的细胞用于相关药物试验也不能可靠或定量地预测人体的PK参数或PD反应。而对于使用微流控设备培养特异性细胞并在其间传输液体实验的方法，由于药液没有穿过内皮组织屏障就直接从一种类型的组织流向另一种类型的组织，缺乏生理学相关的器官连接，不能将体外的结果定量转化为体内PK参数（IVIVT），就无法进行基于生理学的定量PK预测（PBPK），在临床和药物学中难以实现有用的化合物评估和最佳临床给药方案的设计。
近期，哈佛大学DonaldE.Ingber团队在NatureBiomedicalEngineering杂志上发表了题为Quantitativepredictionofhumanpharmacokineticresponsestodrugsviafluidicallycoupledvascularizedorganchips的文章，给出了一种流耦合血管化器官芯片，通过多个流动连接的双通道、微流控和人体器官芯片模型建立了人体药物吸收、代谢、排泄的首过模型，可在体外进行人体PK参数预测，为一期临床试验的给药方案设计提供帮助。
研究人员通过肠、肝和肾的内皮内衬血管通道建立代谢模型，将多孔的细胞外基质膜从人体器官特异性细胞排列成的平行通道中分离，并将动静脉（AV）贮存器整合到液体通道中以实现药物混合，模拟代表全身循环的腔室，可测量血液和血浆药物浓度。器官芯片中的血管通道既能支持液体传输的长期存在，又能在生理上模拟器官间药物传输，体现内皮界面对药物PK的关键影响。
图1.第一通多器官芯片系统的开发。a、上图：风琴碎片的照片。比例尺，5?mm。底部：肠道、肝脏和肾脏碎片的示意图，这些碎片包含由多孔基质涂层膜分隔的顶部薄壁组织和基底血管室，表明碎片在流体上相互连接并与房室传导器储层连接的方式。红色箭头表示介质的流动路径和方向；“I”表示自动液体处理仪器在不同芯片通道的AV储存器和输入储存器之间以及不同芯片的输出储存器和输入储存器之间传输液体的位置。b、单个器官芯片的硅模型中的MCRO示意图。所有的器官芯片都有一个相似的屏障结构，由水平堆积的具有体积（V）、PDMS装置的下壁（基底包层（BP））、血管通道中的介质（基底介质（BM））、内皮细胞（E）、薄的多孔PDMS层（膜（M））、上皮细胞（H）、实质通道中的介质（顶端介质）组成（AM）），PDMS装置的上壁（顶端封装（AP））和垂直于横流方向的表面积。所有的器官装置都用相似的数学方程来表示，这些方程是建立在两个隔间之间药物质量平衡的基础上的，计算腔室（如JAM-AP）和容量介质流量Q之间的药物流量J，得出药物浓度C。每个器官装置进一步离散为三个轴向区域（近端、中心和远端），创建一个二维且计算量较少的模型，以模拟特定药物浓度随时间的变化。c、第一代多器官芯片连接系统的示意图，其中肠道、肝脏和肾脏芯片的器官特异性实质上皮细胞层由一组药物特异性参数表示，用于被动通透性、外排和代谢，在单器官芯片研究中进行实验测定，然后针对连接的器官芯片系统进行校准。图中还显示了流动方向（红色箭头）、药物包装损失（黑色虚线箭头）以及来自其他器官芯片的输入流分布相对于AV贮存器的百分比。
器官芯片中传输血液替代介质通过自动器官芯片流体传输仪器进行，可在给定时间在多达10个单独的器官芯片间依次传输多个小体积（低至0.05ml）的介质。因此，房室储液罐的总容积可以标准化为人体总血容量，流量可分配到每个器官芯片的血管通道，克服了串联器官芯片的许多连接限制，例如维持系统均匀流动和压力、生理上药物分布等，还能方便地测量血管通道内药物浓度并直接与血液样本中的药物浓度比较，实现参数定量转换。
随后，研究人员基于这一模型开发了具有仿生标度的计算模型，并结合多器官芯片模型研究了小分子药物尼古丁的药代动力学（DMPK）参数。研究者将尼古丁注入肠道芯片内腔来模拟口服给药84h，然后进行56h清洗周期，用质谱法定量分析AV储存器中尼古丁和不同器官芯片血管通道的流出物，可发现计算模型在h的时间过程中与实验结果吻合良好。
图2.第一通多器官芯片系统的质谱数据和DMPK模型。用质谱法测定连接肠道、肝脏和肾脏芯片的顶部和底部通道以及AV贮存器中的尼古丁水平，与计算DMPK模型（黑条）的预测相比，尼古丁以??????16?μM的剂量持续注入肠芯片腔84?h，随后56?h的冲洗期（白条）。从肝切片的上皮通道排出的样品中也显示出尼古丁分解产物可替宁的值。数据来自三个独立的流体连接多器官芯片系统，平均“s.d.”。
为了克服液体离散传输的局限性并预测临床相关的血液尼古丁浓度，研究人员对DMPK模型进行多步优化，实施缩放方法有效改进了血管通道的几何结构，并将药物损失加入模型。使用优化模型在实验离散采样的基础上模拟器官芯片和AV储存器的连续连接，更好地进行了参数的定量转化（IVIVT）和预测，测试得到的PK曲线预测与临床数据相匹配，也比啮齿动物的实验参数更能预测肝脏固有清除率的结果。
图3.使用多器官芯片第一次通过系统的尼古丁人体PK参数IVIVT。a、将尼古丁（约μM）灌入肠道碎片上部实质通道（灰色阴影区）的口服剂量和尼古丁水平随时间在真实的实验系统中进行测量，该系统每12小时离散连接一次，并将包装损失放入PDMS（灰色实线）中，与计算DMPK模型预测相比尼古丁水平，其中相同的结果模拟为一个连续流动系统（黑色实线）或没有（虚线）包装损失。b、使用与a.相同的计算DMPK模型预测AV贮存器中尼古丁水平。将临床尼古丁剂量16.15μM和30?Min输注（灰色阴影区）模拟为有（黑色实线）或无（虚线）包丢失的连续流动系统。蓝线显示，在对体内不同器官间细胞质量和血流量的生理差异进行优化后，通过连续流动模拟，矽肺多器官芯片IVIVT系统生成的尼古丁PK预测值与人体血液尼古丁值的快速PK动力学更为接近芯片材料和内皮细胞通道的几何结构中的损失，以模拟药物的转运。c、链接多器官系统（顶部）横截面中显示的实际相对器官芯片通道体积、流速和几何形状的比较，以及用于IVIVT模拟的这些属性的缩放值（底部）。d、三种不同口服剂量（不同颜色虚线）的硅多器官芯片IVIVT系统优化标度预测的尼古丁血药浓度随时间的变化与之前公布的尼古丁血药浓度（以尼古丁口香糖的形式口服尼古丁的患者测得的）非常吻合（蓝色；与b中不同比例的蓝色曲线相同）、三种不同剂量（分别为4?mg、9?mg和13–16?mg）的袋装鼻烟（黑色）或松鼻烟（绿色）28。在两个独立的研究中也得到了类似的结果，每个研究都有三个独立的流体连接多器官芯片系统。
除了尼古丁之外，研究者还进行了顺铂的人体PK/PD参数预测来验证多器官芯片模型的广泛适用性。通过将μM顺铂注入房室储液罐模拟静脉注射，通过肝、肾芯片监测药物代谢和清除，用人骨髓芯片替换肠道芯片，在体外重建髓系和红细胞的产生，分析药物PD并进行PK建模。实验不仅定量预测数据与临床研究吻合，还能得出顺铂对人体器官的毒性。
图4.使用多器官芯片IVIVT系统预测顺铂PK和PD参数。a、采用多器官芯片系统中骨髓、肝、肾芯片与房室传导器连接的流体耦合路径，对顺铂PK进行研究。红色箭头指示介质流动路径和方向。顺铂（μM）持续注入房室储液罐24小时，模拟静脉注射，然后冲洗48小时，使用MS（白条）和优化比例的DMPK模型（黑条）的预测比较，在从每个芯片和AV水库的废水中采集的培养基样品中随时间测量顺铂浓度。数据均为平均标准差，优化比例的多器官芯片IVIVT系统预测的1?h（黑色）或3?h（蓝色）输注周期（虚线）血液中顺铂浓度随时间的变化与之前公布的在接受顺铂静脉注射的患者中测得的血液中顺铂浓度的测量结果非常吻合时间38（实线）。在三个重复实验中得到了相似的结果。d–g，多器官芯片系统（三个独立的流式连接多器官芯片系统）中的顺铂输注导致骨髓芯片中中性粒细胞（d）和红细胞（e）总数的抑制，通过FACS分析确定（对于d，中心值控制，每个芯片2.38××个中性粒细胞；顺铂，每片0.79××中性粒细胞；对照组每片3.82××红细胞；顺铂每片0.81××红细胞）。肝芯片（f）中白蛋白的产生没有明显减少，表现为白蛋白分泌与对照芯片（中心值对照，1；顺铂，2.04）的正常化，因此在体外对顺铂PD进行了总结。对于c–f，数据均为平均值s.d.g，Westernblot分析还显示，与对照组相比，顺铂增加了肾芯片中的OCT2，降低了Pgp水平；在两个不同的实验中获得了相似的结果。GAPDH显示为加载控件。
虽然这一多芯片器官模型没有包括其他一些影响药物PK的组织（例如脂肪组织），但可以通过建立虚拟药物吸收组织的硅模型来补充。通过这种与人体相关流体耦合的多器官芯片系统，人们可以定量预测人体PK参数，也为药物发现、毒理学评估和个性化药物定制提供了一个模拟人体系统、为药物方案设计和临床试验提供帮助。
论文信息：
Herland,A.,Maoz,B.M.,Das,D.etal.Quantitativepredictionofhumanpharmacokineticresponsestodrugsviafluidicallycoupledvascularizedorganchips.NatBiomedEng().
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